Το φρούριο της Κομοτηνής κτίστηκε τη Βυζαντινή περίοδο, τον 4ο αι. από τον Αυτοκράτορα Θεοδόσιο Α', όπως μαρτυρά επιγραφή που βράθηκε. Κτίστηκε για οικονομικούς και στρατιωτικούς λόγους. Από την περιοχή περνούσε η Εγνατία οδός. Ήταν σημείο ιδιαίτερης στρατηγικής σημασίας επειδή ήλεγχε το πέρασμα από την οροσειρά της Ροδόπης προς το Θρακικό Πέλαγος.Ήταν σχήματος τετραγώνου, με τέσσερις κυκλικούς πύργους στις γωνίες και δώδεκα ορθογώνιους, από τρεις, στις πλευρές.Είχε τέσσερις εισόδους. Δύο κύριες και δύο μικρότερες.Ήταν κατασκευασμένο από πέτρες από το κοντινό ποτάμι, που ήταν κι ένας από τους λόγους που το κάστρο κτίστηκε στο σημείο αυτό. Το ποτάμι έδινε υλικά για την κατασκευή του αλλά και νερό για τους κατοικούς του. Μέχρι το 1363 διατηρούνταν σχεδόν ακέραιο. Στις αρχές του 20ου αι. έγιναν οι μεγαλύτερες καταστροφές. Μέσα στο κάστρο αρχικά έμενε μόνο η στρατιωτική φρουρά. Αργότερα, καθώς ήταν πάνω στην Εγνατία Οδό, έγιναν χάνια, ταβέρνες, πεταλωτήδες καθώς κι ένας χριστιανικός ναός. Έτσι το φρούριο των Κουμουτζηνών μετατράπηκε σε σταθμό της Εγνατίας για τα καραβάνια και τους περιηγητές.  

Νότια του Ιάσμου και μετά τη διασταύρωση με το χωριό Αμαξάδες, κοντά στη λίμνη Βιστωνίδα, σώζονται τα ερείπια μιας οχυρωμένης πόλης που στα παλαιοχριστιανικά και βυζαντινά χρόνια είχε τα ονόματα Αναστασιούπολις και Περιθεώριον. Στα οθωμανικά χρόνια είχε το όνομα Μπουρού Καλέ.
Από την ελληνική μυθολογία η περιοχή ήταν γνωστή από το μύθο του Ηρακλή και τον άθλο του με τα άλογα του Διομήδη. Στα ρωμαϊκά χρόνια ήταν γνωστή σαν σταθμός της Εγνατίας οδού με το όνομα Stabulo Diomedis. Το όνομα της πόλης οφείλεται στον αυτοκράτορα Αναστάσιο Α΄ (491-518), ο οποίος την οχύρωσε για πρώτη φορά και κατασκεύασε τείχος που λειτουργούσε και ως υδραγωγείο μεταφέροντας νερό στην πόλη.

Στα 1203 η Αναστασιούπολη, όπως και πολλές πόλεις της Θράκης καταστράφηκε από τον ηγεμόνα των Βουλγάρων Ιωάννη Ασένι, τον Σκυλογιάννη. Το Περιθεώριον ήταν από τις τελευταίες πόλεις της Θράκης που πέρασαν στα χέρια των Οθωμανών. Σήμερα η επίχωση και η πλούσια βλάστηση κάλυψαν τα πάντα εκτός από τα υψηλά τείχη της που εντυπωσιάζουν με το μεγαλείο τους

Η Μοσυνούπολη βρίσκεται στα ΒΔ της Κομοτηνής. Κατοικούνταν από την αρχαιότητα κι ονομαζόταν Porsula. Από τον 4ο αι. μ.Χ. υπάρχουν μαρτυρίες ότι υπήρχε στη θέση αυτή η πόλη με το όνομα Μαξιμιανούπολη που μετονομάστηκε σε Μοσυνούπολη στα τέλη του 9ου αι. μ.Χ. Ήταν πρωτεύουσα του θέματος του Βολερού. Χρησιμοποιήθηκε ως στρατιωτική βάση από τον Βασίλειο τον Β΄και τον Μιχαήλ τον Δ΄. Έγινε θέατρο πολλών επεισοδίων που σχετίζονται με την ιστορία του Βυζαντίου και την Φραγκοκρατία. Το 1230 όμως ο Ιωάννης Ασάνι την κατακτά και την καταστρέφει. Η περιοχή περνά τσα χέρια των Βουλγάρων. Μετά την εγκατάλειψή της οι κάτοικοι της μεταφέρθηκαν στα γειτονικά Κουμυτζηνά. Έτσι ο πληθυσμός αυτός αποτέλεσε τον πρώτο πυρίνα της Κομοτηνής

Στο "Περί την Ιστορίαν της θράκης: ο ελληνισμός των σύγχρονων Θρακών-Αι πόλεις Ξάνθη και Κομοτινή", έκδοση ΙΜΧΑ του 1960 στις σελ 52-53 ο Στίλπων Κυριακίδης παραθέτει τους ιδρυτικούς μύθους της Κομοτηνής-Γκιουμουλτζίνας που κατέγραψε ο περιηγητής Εβλιγιά Τσελεμπή κάποτε στον 17ο αι.

Πρώτος μύθος: Ότι το όνομα προέρχεται από τον Κουμλού-Τζιν που ήταν εβραίος "... του οποίου ο πρόγονος είχε έλθει εκ Κίνας ως πρεσβευτής του αυτοκράτορος αυτής προς τον Μέγαν Αλέξανδρον και έμεινε κατόπιν εις τας ελληνικάς χώρας ένεκα του ωραίου αυτών κλίματος. Ο Εβραίος αυτός Κουμλού-Τζιν είχεν αποσταλή υπό του άρχοντος της Καβάλας Κανλικού εις την πολιν μας (σ.σ.: την Κομοτηνή-Γκιουμουλτζήνα) ως διευθυντής των οικονομικών. Αυτός παρέδωσε το φρούριο εις τον γαζή Εβρενός με την συμφωνία να μένουν οι Εβραίοι εντός του τείχους."

Δεύτερος μύθος: συνεχίζει ο Στ. Κυριακίδης,ο.π. σ 53, "...Η πόλις ονομάζεται (σ.σ.: και) Ρουμτσίνα δια τον έξής λόγον. Ο ηγεμών Φιλικός (=Φίλιππος) είχεν θυγατέραν ωραίαν ως άστρον, την οποίαν ωνόμαζε Ρουμτσίναν. Επειδή δε αυτή έπασχεν εκ λέπρας ο πατήρ της την ετοποθέτησεν εις το έδαφος της πόλεως ταύτης, όπου και εθεραπεύθει από της νόσου λόγω του εξαισίου κλίματος, και πρώτη αυτή έκτισε την πόλιν, βραδύτερον σε ο Εβράιος Κουμλού-Τζιν έκτισε το φρούριο δια τον φόβο των Αθιγγάνων."

https://arkesilaus.blogspot.com/2014/11/blog-post.html

Ο καθηγητής Στίλπων Κυριακίδης, εντόπισε χρονικά την προέλευσή του. Σύμφωνα με την άποψη αυτή, η οποία θεωρείται η εγκυρότερη από όσες διατυπώθηκαν, το βυζαντινό όνομα Κουμουτζηνά, υποδηλώνει τα κτήματα κάποιου με το επίθετο Κουμουτζής. Αντίστοιχα, έχουμε τα βυζαντινά τοπωνύμια Στεφανηνά, Χουδίνα κ.ά. Η ονομασία, όπως άλλωστε και η ίδια η πόλη, δοκιμάστηκαν σκληρά στην διάρκεια της οθωμανικής κατάκτησης. Η φθορά άγγιξε και την λέξη Κουμουτζηνά, την οποία οι ορδές των κατακτητών αδυνατούσαν να προφέρουν ορθά και μετά από διαδοχικές αλλοιώσεις κατέληξε στον κακόηχο τύπο Γκιουμουλτζίνε στα οθωμανικά και Γκιουμουλτζίνα στα ελληνικά, με τους οποίους είναι γνωστή σε όλη την διάρκεια της τουρκοκρατίας. Ο κούρδος ιστορικός Κ.Αλή, εξήγησε για πρώτη φορά , με αδιαμφισβήτητο τρόπο τον γλωσσικό μηχανισμό, ο οποίος μετέτρεψε στα οθωμανικά το βυζαντινό τοπωνύμιο Κουμουτζηνά σε Γκιομουλτζίνε. (Κ. Αλή, Οι παλαιές οθωμανικές ονομασίες των πόλεων Κομοτηνής και Ξάνθης, Κομοτηνή 1994). Με την απελευθέρωση (1920) η ονομασία αποκαταστάθηκε στη λόγια μορφή της, όπως μας την παρέδωσε ο βυζαντινός ιστορικός Νικηφόρος Γρηγοράς και η οποία χρησιμοποιείται μέχρι σήμερα.

https://archive.li/Uc7R3#selection-295.456-303.366

Το 1361 ή 1362  η πόλη καταλήφθηκε από τον Οθωμανό κατακτητή Γκαζή Αχμέτ Εβρενός.   Η Κομοτηνή από τότε γίνεται έδρα του ομωνύμου καζά και υπάγεται έως το 1867 στο σαντζάκι (διοίκηση) Δράμας, και αργότερα εντάσσεται στο βιλαέτι της Αδριανουπόλης.   Ο Εβρενός έχτισε το Ιμαρέτ (πτωχοκομείο) το1360-1380 που διασώζεται και είναι από τα παλαιότερα οθωμανικά μνημεία στην Θράκη  Εκτός από το Ιμαρέτ ο Εβρενός  έκτισε μια μεγάλη έπαυλη, το Εσκί Τζαμί (Eşki Cami), χαμάμ, Μεντρεσέ, Μεκτέπ (σχολείο) και μια πληθώρα καταστημάτων τα οποία αποτέλεσαν τον πυρήνα της ισλαμικής ζωής στην πόλη. Τα κτήρια του Έβρενος βρίσκονταν έξω από το τείχος του κάστρου και μέσα σε αυτό συνέχισε να κατοικεί ο χριστιανικός πληθυσμός. Τα χρόνια αυτά πολλοί Οθωμανοί αγρότες έρχονται στα χωράφια γύρω από την πόλη και μένουν στην περιοχή. Έτσι ο πληθυσμός της πόλης των Κουμουτζηνών αποτελούνταν πια από χριστιανούς και μουσουλμάνους. Μια καινούρια περίοδος αρχίζει για την πόλη. Ανήκει πια στην Οθωμανικη Αυτοκρατορία.

Οι Σεφαραδίτες Εβραίους, δηλαδή οι Εβραίοι που κατάγονταν από την Ιβηρική Χερσόνησο, εκδιώχτηκαν από την Ισπανία στα τέλη του 15ου αιώνα. Κάποιοι απ΄αυτούς εγκαταστάθηκαν μέσα στο χώρο του βυζαντινού φρουρίου, σε μια δική τους συνοικία που λεγόταν εβραγιά, και μέσα σε αυτή τη συνοικία ανέπτυξαν το δικό τους τοπικό ισπανοεβραϊκό πολιτισμό Εκεί βρισκόταν η συναγωγή, που ήταν το κέντρο της εβραϊκής ζωής, και ήταν μια παραδοσιακή εβραϊκή κοινότητα, που ασχολούνταν με το εμπόριο, το μικρεμπόριο, με τραπεζικές εργασίες. Παρόλα αυτά είχε μια ιδιαιτερότητα, αφού στην Κομοτηνή υπήρχαν εβραίοι αγρότες και κτηματίες, κάτι που δεν συναντάται σε καμία άλλη περιοχή της Ανατολικής Μακεδονίας και Θράκης. Η μεγάλη αλλαγή στην κοινότητα έγινε στα μέσα του 19ου αιώνα, όταν εγκαταστάθηκαν στην Κομοτηνή Εβραίοι από τη Θεσσαλονίκη και την Αδριανούπολη, οι οποίο έφεραν μαζί τους ένα πιο εξελιγμένο πολιτισμό, αφού η ενασχόληση τους με το μεγάλο εμπόριο, το εισαγωγικό και το εξαγωγικό, καπνών, σιτηρών, καθώς και με μεγαλύτερες τραπεζικές εργασίες έφερε ένα καινούριο αέρα και πνεύμα στην κοινότητα. Tο Μάρτιο του '43 η κοινότητα εκτοπίστηκε, με όλα της τα μέλη που είχαν ελληνική υπηκοότητα, που ήταν η συντριπτική πλειοψηφία, στην Τρεμπλίνκα της Πολωνίας όπου εξοντώθηκαν. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα στο τέλος του πολέμου να μην υπάρχει εβραϊκή κοινότητα στην Κομοτηνή.   (Βασίλης Ριτζαλέος)

Όταν πια η Οθωμανική Αυτοκρατορία είχε πέσει σε παρακμή και επαναστατικά κινήματα αποσπούν κομμάτια της κι αποκτούν την ελευθερία τους, η Κομοτηνή κατά τον Α Βαλκανικό Πόλεμο τον Οκτώβριο του 1912 περνάει  στην κατοχή των Βουλγάρων . 

Στο Β΄ Βαλκανικό Πόλεμο, στις 14 Ιουλίου του 1913 απελευθερώθηκε από τον ελληνικό στρατό, αλλά στις 10 Αυγούστου του ίδιου χρόνου (συνθήκη Βουκουρεστίου 1913) παραχωρείται στη Βουλγαρία. Οι Βούλγαροι  εξαπολύουν διωγμούς κατά Ελλήνων, Πομάκων και Τούρκων.

 Στις 31 Αυγούστου του ίδιου χρόνου το κίνημα των Πομάκων με τη συνδρομή των ντόπιων Τούρκων και την υποστήριξη των Ελλήνων, εγκαθιδρύει τη βραχύβια Δημοκρατία Δυτικής Θράκης με έδρα την πόλη της Κομοτηνής. 

Το ανεξάρτητο αυτό κρατίδιο καταλύεται μετά από δύο μήνες στις 25 Οκτωβρίου του 1913 και η πόλη περνά πάλι στη Βουλγαρία. Τον Αύγουστο του 1919, η Κομοτηνή καταλαμβάνεται από τα Γαλλικά στρατεύματα και επιβάλλεται το  καθεστώς της Διασυμμαχικής Θράκης, με έδρα του ανεξάρτητου κρατιδίου την Κομοτηνή και διοικητή τον Γάλλο στρατηγό Σαρπύ. Την 14η Μαΐου 1920, η μεραρχία Σερρών, με έδρα το Γιασίκιοϊ (Ίασμος) προχώρησε, με διοικητή τον υποστράτηγο Επαμεινώνδα Ζυμβρακάκη και απελευθέρωσε την Κομοτηνή. Προϋπήρξε συνεννόηση με τις Συμμαχικές Δυνάμεις να αντικατασταθούν τα στρατεύματά τους από τον Ελληνικό στρατό. Με την κατάληψη της Κομοτηνής ακολούθησε παρέλαση του Ελληνικού στρατού.